Il mondo dei Klinefelter maschi con due X e una Y

La sindrome di Klinefelter è una condizione genetica, non ereditaria, caratterizzata da un disordine cromosomico, per la precisione la presenza di un cromosoma soprannumerario (trisomia), che è il cromosoma sessuale X, per cui questi soggetti, di sesso maschile, invece di avere come tutti i maschi un cariotipo 46,XY, hanno un corredo cromosomico 47,XXY. Poiché solo una bassa percentuale di questi individui sviluppano una vera e propria sindrome, molti autori hanno suggerito di abbandonare la vecchia denominazione di sindrome di Klinefelter, e indicano i soggetti in questione semplicemente come “maschi-XXY”.

Il principale disturbo della Klinefelter è l’insufficiente sviluppo dei testicoli, per cui la sindrome rappresenta la prima causa di ipogonadismo primario nei maschi. Il nome della sindrome si deve al medico statunitense Harry Klinefelter, del Massachusetts General Hospital di Boston, che per primo nel 1942 pubblicò i risultati delle sue ricerche su nove casi da lui osservati. Si calcola un’incidenza di circa uno su 1000 maschi nati vivi, ma probabilmente la reale incidenza è superiore, dato che si stima che solo un quarto dei pazienti venga diagnosticato. La maggior parte delle diagnosi si verifica solo quando compaiono problemi di infertilità della coppia. La sindrome è diffusa equamente in tutte le etnie. La prevalenza della sindrome appare aumentata negli ultimi decenni, probabilmente per l’aumento dell’età media della madre al concepimento. Benchè l’età avanzata della madre sia un fattore predisponente, lo è in misura molto limitata, per esempio nettamente inferiore che nella sindrome di Down.

Il meccanismo che conduce, per cause non note, alla formazione di un embrione XXY, è un errore al momento della formazione dei gameti di uno dei due genitori (meiosi), che per la mancata separazione (non-disgiunzione) dei cromosomi omologhi produce un gamete (cellula uovo o spermatozoo) con due cromosomi sessuali anziché uno (XX l’ovocellula e XY lo spermatozoo). Nel 67% dei casi, il cromosoma soprannumerario è di origine materna. Al momento della fecondazione, la fusione di uno spermatozoo XY con un uovo normale X, oppure di uno spermatozoo normale Y con un uovo XX, produce l’individuo XXY. Alcuni pazienti con sindrome di Klinefelter possiedono quello che si chiama “mosaicismo genetico”, cioè due linee cellulari con genoma diverso: una linea con la trisomia 47,XXY e un a normale 46,XY. Questo avviene quando la non-disgiunzione dei cromosomi cellulari non si verifica durante la meiosi della cellula uovo o dello spermatozoo, ma durante le divisioni (mitosi) dell’uovo fecondato, per cui alcune cellule dell’embrione presenteranno 46 cromosomi, altre 47.

Circa l'80% dei soggetti con Klinefelter possiede un cariotipo 47, XXY, mentre nel rimanente 20% dei casi si tratta di mosaici 47, XXY/46 XY. Dal punto di vista clinico, la sindrome presenta un ampio grado di variabilità fenotipica. Sul piano della costituzione fisica, i soggetti XXY sono spesso più alti dei loro genitori, e tendono all’obesità. Arti superiori e inferiori tendono ad essere più lunghi della norma e non proporzionati al resto del corpo. Sovente la testa è piccola. Sul piano dello sviluppo cognitivo, l’intelligenza negli adulti risulta nei limiti di normalità, mentre il QI nei bambini e adolescenti tende a essere più basso in circa il 10-20% dei casi. Sono frequenti nei ragazzi problemi a livello verbale con ritardo del linguaggio, disturbi nella espressività, anomia (difficoltà di ricordare i nomi di cose e persone), disartria (alterazione dell’articolazione delle parole).

Circa il 50-75% dei ragazzi Klinefelter presentano una certa difficoltà di apprendimento, e di questi il 60-86% richiede un’istruzione mirata. I maggiori problemi si registrano con la lettura, la scrittura, la matematica. Talvolta c’è deficit di attenzione. Sul piano neuro-muscolare, spesso si registrano ridotta forza muscolare rispetto ai coetanei (soprattutto in epoca adolescenziale), ritardo motorio, mancanza di coordinazione e disprassia motoria, cioè difficoltà di compiere gesti coordinati e diretti a un determinato fine. Dal punto di vista psicologico, i pazienti tendono a mostrare problemi comportamentali quali introversione, insicurezza, timidezza e talvolta appaiono immaturi. Gli adolescenti affetti mostrano in particolare una ridotta fiducia in sé stessi, sono riservati, hanno difficoltà a contenere gli impulsi e ad accettare le regole. Questi sintomi possono persistere nell’età adulta. Comunemente, la diagnosi viene posta dopo la pubertà, per il manifestarsi di ipogonadismo. Infatti, i testicoli rimangono di dimensioni ridotte in oltre il 90% dei casi (ipogonadismo primario), mentre per quanto concerne i caratteri sessuali secondari c’è scarso sviluppo di barba e peli a livello di ascelle, torace e pube, voce di tono spesso acuto e nel 20% dei casi anche riduzione di sviluppo del pene.

Possono presentarsi (50% dei casi) mammelle più sviluppate (ginecomastia), e sviluppo di una corporatura con proporzioni di tipo femminile, con fianchi più arrotondati e spalle più strette dei maschi XY. In età adulta, molti soggetti (oltre il 60% dei casi) riscontrano una riduzione della libido con disfunzione erettile di vario grado. Di solito (otre il 90% dei casi), questi individui sono sterili: ogni 100 maschi non fertili, 3 hanno la sindrome di Klinefelter. Impotenza e infertilità possono esporre i soggetti a depressione e ansia. Tra le complicazioni, i pazienti con la sindrome sono più soggetti a scoliosi (per la crescita staturale aumentata, soprattutto durante la media infanzia), malattie autoimmuni (quali diabete mellito insulino-dipendente, tiroidite autoimmune, LES), osteoporosi, ipercolesterolemia, tromboembolia, cancro del seno (rischio circa 50 volte maggiore dei maschi 46,XY, collegato alla ginecomastia) e altri tipi di tumore, come i tumori primitivi a cellule germinali del mediastino, il cancro dei polmoni, i linfomi non-Hodgkin. I soggetti con mosaicismo XY/XXY presentano, di solito, sintomi attenuati, rispetto a quelli con genoma omogeneo 47,XXY nella totalità delle cellule. Ci sono poi le rarissime varianti con più cromosomi sessuali (48 o anche 49) che hanno quadri più gravi di ritardo mentale, dismorfismi facciali, anomalie genitali, difetti scheletrici o degli organi.

La diagnosi della sindrome di Klinefelter viene effettuata mediante l’esecuzione del cariotipo (analisi cromosomica) sui linfociti del sangue periferico. Nel follow-up diagnostico, il paziente viene sottoposto a: valutazione dell’assetto endocrino-metabolico (in particolare, si registra carenza di testosterone nel sangue ed aumento compensatorio dei valori delle gonadotropine, FSH e LH, nel sangue e nelle urine); esame ecografico dell’apparato genitale; densitometria ossea per valutare la densità minerale ossea dato il rischio di osteoporosi; indagini seminologiche (spermiogramma) per la valutazione di eventuale oligozoospermia o azoospermia; analisi citologica del testicolo mediante agoaspirazione (biopsia) per verificare la presenza di focolai di spermatogenesi.

Riguardo alla terapia, trattandosi di una malattia genetica, non esiste una cura che risolva il problema alla radice, ma il trattamento mira a risolvere o mitigare le conseguenze negative dell’errore cromosomico. La cura principale è il trattamento ormonale a base di testosterone, per compensare i bassi livelli presenti nel sangue, che va iniziato al momento della pubertà. La somministrazione è in fiale intramuscolo o gel o cerotto transdermico. Il testosterone migliora la muscolatura del corpo, favorisce la crescita dei peli, potenzia la libido, aumenta le dimensioni dei testicoli, proteggere dall’osteporosi, riduce i livelli di colesterolo nel sangue. Non modifica sensibilmente tuttavia la ginecomastia, per la quale esiste la possibilità di sottoporsi a intervento chirurgico di mastectomia, cosa che avviene circa nel 10% dei casi. La terapia testosteronica può produrre effetti collaterali come seborrea e acne, alopecia, problemi urinari, ritenzione di liquidi, aumento di peso, cefalea, crisi epilettiche, epatopatia, cancro della prostata, per cui richiede monitoraggio clinico, inoltre incide negativamente sulla fertilità. Per quanto attiene alla fertilità, benchè siano descritte gravidanze da concepimento naturale con partner affetti da sindrome di Klinefelter, per lo più in casi di mosaicismo, più spesso la paternità può essere ottenuta con il recupero mediante biopsia testicolare dei gameti in residui foci di spermatogenesi (presenti nel circa il 25% dei soggetti Klinefelter) e la crioconservazione di questi per utilizzarli per tecniche di fecondazione in vitro mediante FIVET o ICSI.

Il riscontro di spermatogoni e spermatozoi è più frequente nel giovane, perché il numero di gameti diminuisce con l’età. In caso di disturbi della sfera psicologica è indicato il trattamento di sostegno psicologico. Misure specifiche poi saranno adottate per particolari difficoltà, quali logopedia per disturbi del linguaggio, fisioterapia per problemi motori e ridotta forza fisica, programma educativo per la dislessia, trattamento ortopedico della scoliosi.

La diagnosi prenatale è possibile tramite amniocentesi. Poiché la stragrande maggioranza dei soggetti XXY riescono ad avere una vita normale, appare inappropriato il ricorso all’aborto terapeutico per i feti portatori della trisomia XXY. A tal proposito Vincenzo Graffeo, presidente dell’associazione di pazienti Klinefelter-Askis Onlus, ha scritto una toccante lettera aperta in cui dice, tra l’altro: “sono un uomo con la Sindrome di Klinefelter… anche la mia vita è degna e deve essere vissuta. Purtroppo mi è arrivata voce che la ricerca del Mondo pensa che non ci sia più di bisogno di fondi per la nostra sindrome, perché la malattia si può riconoscere in utero e le nostre gravidanze possono essere semplicemente interrotte...ma davvero non cè più posto nel Mondo per Noi?...Una Ricerca di Harvard ha dimostrato che le persone affette da sindrome di Klinefelter, insieme ai loro parenti e i loro figli, sono molto più felici del resto della società…il nostro cromosoma in più inoltre è studiato per capire di più su malattie come cancro e Alzhaimer”. I Klinefelter sono un mondo. Fatto di emozioni, di dolori, di problemi, di gioie. Come tutti i mondi. Non cancelliamo il loro mondo, come canta Renato Zero. Cancelleremmo la nostra stessa essenza di umanità.